在藥物研發(fā)與制藥生產(chǎn)全流程中，液體樣品的精準(zhǔn)分配、試劑添加與樣品分裝是貫穿始終的基礎(chǔ)操作。例如，藥物發(fā)現(xiàn)階段的高通量篩選需對(duì)成百上千個(gè)化合物樣品進(jìn)行微升級(jí)別分液，制劑研發(fā)需精準(zhǔn)控制不同輔料的配比，而制藥QC則需對(duì)原料、中間品及成品的含量、純度等指標(biāo)進(jìn)行微量樣品處理——這些環(huán)節(jié)對(duì)液體處理的“精度、重復(fù)性、效率、無菌性”提出了嚴(yán)苛要求。

傳統(tǒng)手動(dòng)分液依賴操作人員經(jīng)驗(yàn)，存在體積誤差大（通常>5%）、重復(fù)性差（RSD>3%）、效率低下等問題，且易因人為操作引入交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；半自動(dòng)分液設(shè)備雖能部分提升精度，但仍需人工干預(yù)流程，難以滿足高通量實(shí)驗(yàn)與大規(guī)模生產(chǎn)的QC需求，且數(shù)據(jù)追溯能力薄弱，不符合現(xiàn)代制藥行業(yè)的合規(guī)要求。

博清生物科技（南京）有限公司基于“精密流體控制+智能軟件系統(tǒng)”技術(shù)架構(gòu)，研發(fā)的自動(dòng)分液系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)液體處理的全流程自動(dòng)化、高精度控制與全數(shù)據(jù)追溯。

一、博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

藥物研發(fā)涵蓋“藥物發(fā)現(xiàn)-臨床前研究-臨床試驗(yàn)”三大階段，各階段液體處理需求存在差異，博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)通過靈活的配置與程序設(shè)計(jì)，可適配不同場(chǎng)景的需求。

（一）藥物發(fā)現(xiàn)階段：高通量篩選（HTS）中的樣品分液

藥物發(fā)現(xiàn)階段需對(duì)海量化合物庫（通常含10^4-10^6個(gè)化合物）進(jìn)行活性篩選，核心需求是“高通量、微體積、低消耗”。傳統(tǒng)手動(dòng)分液難以實(shí)現(xiàn)96孔/384孔板的微升級(jí)別（10-100μL）精準(zhǔn)分液，且化合物樣品消耗量較大（單次篩選需>50μL/孔）。

（二）臨床前研究階段：制劑處方優(yōu)化與穩(wěn)定性研究

制劑處方優(yōu)化需對(duì)不同輔料（如增溶劑、穩(wěn)定劑、pH 調(diào)節(jié)劑）的添加量進(jìn)行精準(zhǔn)控制，以確定最佳配方；穩(wěn)定性研究則需將制劑樣品按規(guī)定體積分裝至穩(wěn)定性考察瓶中，在不同溫濕度條件下儲(chǔ)存并定期檢測(cè)。

（三）臨床試驗(yàn)階段：臨床樣品分裝與生物樣本處理

臨床試驗(yàn)階段需將藥物成品按劑量要求分裝至臨床用樣品瓶中，同時(shí)需處理大量生物樣本（如血液、尿液）中的藥物濃度檢測(cè)樣品，核心需求是 “劑量精準(zhǔn)、無菌、數(shù)據(jù)可追溯”。

二、博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)在制藥工業(yè)質(zhì)量控制中的應(yīng)用

制藥QC是保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需對(duì)“原料-中間產(chǎn)品-成品”全流程進(jìn)行檢測(cè)，液體處理的精度與合規(guī)性直接影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性與可靠性。博清生物科技（南京）有限公司研發(fā)的自動(dòng)分液系統(tǒng)可適配QC各環(huán)節(jié)的檢測(cè)需求，提升檢測(cè)效率與質(zhì)量。

（一）原料檢驗(yàn)：輔料與原料藥的純度檢測(cè)

原料藥（如化學(xué)合成藥物的活性成分）與輔料（如乳糖、微晶纖維素）的純度檢測(cè)需通過高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）等儀器分析，前提是將固體原料溶解并稀釋至指定濃度的樣品溶液，核心需求是“稀釋精度高、避免污染”。

傳統(tǒng)手動(dòng)稀釋依賴移液管與容量瓶，操作步驟繁瑣（需多次移液-定容），且易因移液誤差導(dǎo)致濃度偏差。博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)通過“自動(dòng)稀釋程序”解決該問題：

1、操作人員僅需輸入原料質(zhì)量、目標(biāo)濃度與定容體積，系統(tǒng)可自動(dòng)計(jì)算并執(zhí)行“溶劑添加-樣品溶液移取-二次稀釋”全流程，無需人工干預(yù)；

2、針對(duì)HPLC檢測(cè)中常用的10mL定容體積，稀釋后溶液的濃度誤差<0.4%，遠(yuǎn)低于手動(dòng)稀釋的2.5%誤差，確保色譜檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；

3、針對(duì)易吸潮原料藥（如阿司匹林），系統(tǒng)可在手套箱內(nèi)完成分液操作，避免原料與空氣接觸導(dǎo)致的質(zhì)量變化。

（二）中間產(chǎn)品控制：反應(yīng)液中活性成分含量檢測(cè)

制藥生產(chǎn)過程中，需對(duì)反應(yīng)釜內(nèi)的中間產(chǎn)品（如合成反應(yīng)液、發(fā)酵液）進(jìn)行實(shí)時(shí)取樣檢測(cè)，以判斷反應(yīng)是否達(dá)到終點(diǎn)，核心需求是“快速取樣、精準(zhǔn)分液、避免交叉污染”。

博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)通過以下方式適配該場(chǎng)景：

1、在線取樣-分液一體化：可與生產(chǎn)車間的在線取樣裝置連接，自動(dòng)完成樣品采集（取樣體積1-5mL）、稀釋（10-1000 倍）與檢測(cè)儀器（如近紅外光譜儀、HPLC）的進(jìn)樣，從取樣到進(jìn)樣的時(shí)間縮短至5min以內(nèi)，較手動(dòng)操作（30min）提升6倍；

2、防交叉污染設(shè)計(jì)：采用“一次性取樣管路+在位清洗（CIP）”雙重保障，每次取樣后自動(dòng)用純化水與有機(jī)溶劑（如甲醇）清洗管路，交叉污染率<0.001%，避免不同批次樣品間的干擾；

3、實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)傳輸：系統(tǒng)可與車間的MES（制造執(zhí)行系統(tǒng)）連接，將分液體積、稀釋倍數(shù)等數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)上傳至MES，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的實(shí)時(shí)監(jiān)控與數(shù)據(jù)整合。

（三）成品檢驗(yàn)：制劑含量均勻度與溶出度檢測(cè)

成品制劑（如片劑、膠囊、注射劑）的質(zhì)量檢測(cè)中，含量均勻度與溶出度是關(guān)鍵指標(biāo)，需對(duì)多批次樣品進(jìn)行處理，核心需求是“批量處理、數(shù)據(jù)可追溯”。

以片劑溶出度檢測(cè)為例，傳統(tǒng)操作需人工從溶出儀中取樣（每杯取樣5mL）、過濾、稀釋后進(jìn)行HPLC檢測(cè)，單次處理6杯樣品需30min，且數(shù)據(jù)需手動(dòng)記錄，易出現(xiàn)記錄錯(cuò)誤。博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)的應(yīng)用效果如下：

1、批量取樣與稀釋：配置6通道模塊，可同步從6杯溶出液中取樣，自動(dòng)完成過濾（內(nèi)置0.22μm濾膜）與10倍稀釋，處理時(shí)間縮短至8min；

2、數(shù)據(jù)自動(dòng)記錄：軟件自動(dòng)關(guān)聯(lián)樣品批次號(hào)、溶出儀編號(hào)、取樣時(shí)間、稀釋倍數(shù)等信息，生成的檢測(cè)報(bào)告可直接導(dǎo)出至QC實(shí)驗(yàn)室的LIMS（實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)），避免手動(dòng)記錄的誤差；

3、合規(guī)性保障：系統(tǒng)符合GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》要求，軟件具備用戶權(quán)限管理（如管理員、操作員權(quán)限分離）、數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)功能，滿足FDA 21 CFR Part 11對(duì)電子數(shù)據(jù)的管控要求。

（四）微生物限度檢查：無菌制劑的微生物污染檢測(cè)

無菌制劑（如注射劑、眼用制劑）的微生物限度檢查需在無菌環(huán)境下進(jìn)行，核心需求是“無菌操作、避免外源污染”。傳統(tǒng)手動(dòng)分液需在生物安全柜內(nèi)完成，操作人員的手部動(dòng)作易引入微生物污染，污染率可達(dá)2%-5%。

博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)通過“無菌隔離設(shè)計(jì)”解決該問題：

1、無菌隔離艙：系統(tǒng)主體置于無菌隔離艙內(nèi)，通過手套操作口進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，避免人員與樣品直接接觸；

2、無菌耗材：采用預(yù)滅菌的一次性槍頭與管路，開封后直接安裝使用，無需額外滅菌；

3、無菌驗(yàn)證：按照《中國藥典》2020年版四部通則1101進(jìn)行無菌驗(yàn)證，將枯草芽孢桿菌孢子懸液（10^6 CFU/mL）通過系統(tǒng)分液后，培養(yǎng)結(jié)果顯示無微生物生長，污染率為0，遠(yuǎn)低于手動(dòng)操作的污染率。

三、討論

（一）技術(shù)優(yōu)勢(shì)的核心原因

博清生物自動(dòng)分液系統(tǒng)的性能優(yōu)勢(shì)源于三大技術(shù)創(chuàng)新：

1、精密流體控制技術(shù)：陶瓷注射泵的材質(zhì)穩(wěn)定性與伺服電機(jī)的閉環(huán)控制，確保了不同粘度液體的精準(zhǔn)分液；

2、智能化軟件系統(tǒng)：自定義程序與數(shù)據(jù)追溯功能，實(shí)現(xiàn)了流程自動(dòng)化與合規(guī)性管控；

3、無菌與防污染設(shè)計(jì)：一次性耗材與隔離艙結(jié)構(gòu)，從源頭降低了污染風(fēng)險(xiǎn)。

（二）應(yīng)用局限性與改進(jìn)方向

當(dāng)前系統(tǒng)在應(yīng)用中存在兩點(diǎn)局限性：

1、對(duì)超高粘度液體（如>1000cP的軟膏基質(zhì)）的分液精度需進(jìn)一步優(yōu)化，需通過更換專用泵頭與調(diào)整流速參數(shù)實(shí)現(xiàn)適配；

2、初始設(shè)備投入成本較高（約為半自動(dòng)系統(tǒng)的1.5倍），但從長期來看，其效率提升與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低帶來的收益可覆蓋成本（通常1-2年收回投資）。

未來改進(jìn)方向可聚焦于：

1、集成AI算法，實(shí)現(xiàn)液體粘度的自動(dòng)識(shí)別與參數(shù)自適應(yīng)調(diào)整；

2、開發(fā)多模塊集成系統(tǒng)（如分液-檢測(cè)一體化），進(jìn)一步縮短實(shí)驗(yàn)流程；

3、降低設(shè)備體積，適配小型實(shí)驗(yàn)室與車間的空間需求。

博清生物科技（南京）有限公司研發(fā)的自動(dòng)分液系統(tǒng)通過“高精度、高自動(dòng)化、高合規(guī)性、低污染”的技術(shù)特性，在藥物研發(fā)的高通量篩選、制劑優(yōu)化、臨床樣品處理，以及制藥QC的原料檢驗(yàn)、中間產(chǎn)品控制、成品檢測(cè)、微生物限度檢查中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該系統(tǒng)可將分液精度提升至±0.5%以內(nèi)，效率提升3-8倍，污染率降至0%，同時(shí)滿足GMP、FDA 21 CFR Part 11等合規(guī)要求。

隨著藥物研發(fā)向高通量化、精準(zhǔn)化發(fā)展，以及制藥工業(yè)對(duì)質(zhì)量管控的日益嚴(yán)格，博清生物科技（南京）有限公司研發(fā)的自動(dòng)分液系統(tǒng)可作為液體處理的核心設(shè)備，為藥物研發(fā)加速與藥品質(zhì)量保障提供可靠支撐，具有廣闊的應(yīng)用前景。